Zoeken naar ALS-mutaties in ‘junk’-DNA

Slechts 1 tot 3% van het menselijk DNA is belangrijk voor het definiëren van eiwitten. De overig 97 tot 99% van het DNA is nog grotendeels onbekend terrein en werd lang gezien als ‘junk’ of ‘afval’-DNA (niet-coderend DNA). De meeste genetische studies focussen zich daarom op die 1 tot 3% om mutaties te vinden in genen die een ziektebeeld kunnen veroorzaken. Onderzoekers van het ALS Centrum onderzoeken samen met het Hubrecht Instituut of er ook nieuwe ALS-mutaties te vinden zijn in dit ‘junk’-DNA.

Binnen Project MinE wordt het genoom van meer dan 15.000 mensen met ALS in kaart gebracht om zo het ontstaan van ALS te verklaren. Daarbij lag de focus op de 1 tot 3% van het DNA waar onze genen zitten. Een focus op de genen bleek voor de meeste neurologische aandoeningen echter niet voldoende om de genetische basis hiervan te ontrafelen. Dit geldt ook voor ALS, omdat minder dan 20% van de mensen met ALS een ALS-mutatie in de genen heeft.

Schakelingen (enhancers)

Recent onderzoek toont aan dat de 97 tot 99% niet-coderend DNA in ons genoom vol zit met schakelingen (enhancers) die genen aan en uit kunnen zetten en dat deze schakelingen specifiek actief zijn in enkele celtypen (bijvoorbeeld motorneuronen) en niet in andere.

Onderzoekers van het UMC Utrecht hebben deze schakelingen met behulp van epigenetisch onderzoek op grote schaal in kaart gebracht. Daarbij vonden ze ook bewijs dat deze schakelingen mutaties kunnen bevatten die activiteit van genen kunnen ontregelen om zo een ziektebeeld, zoals ALS, te veroorzaken. Gezien deze resultaten is het niet ondenkbaar dat deze schakelingen mogelijk de ontbrekende genetische informatie bevatten die het ontstaan van ALS kunnen verklaren.

In kaart brengen

Project MinE is zo opgezet dat ook het niet-coderend DNA in kaart wordt gebracht in relatie tot ALS. Maar om de niet-coderende mutaties die bijdragen aan het ontstaan van ALS te kunnen onderscheiden van de natuurlijke DNA-variatie tussen individuen, is het uiterst belangrijk om erachter te komen waar deze schakelingen zich precies bevinden in dit DNA.

Het doel van het nieuwe onderzoek is om met behulp van nieuwe technologieën de specifieke eigenschappen van genetische ALS in kaart te brengen die te vinden zijn (in niet-coderend DNA) in ALS relevante celtypes, geïsoleerd uit menselijke hersenen. Door dit onderzoek wordt de whole genome sequencing data van Project MinE optimaal gebruikt en geanalyseerd en kan de genetische basis voor ALS, inclusief de bijdragen van verschillende celtypen in de hersenen, verder worden ontrafeld.

Nationale samenwerking

Dit project is een nationale samenwerking tussen laboratoria van het Hubrecht Instituut en het ALS Centrum waar verschillende onderzoek expertises worden samengebracht om dit epigenetisch onderzoek naar ALS te doen.