GoALS Onderzoekspijler: Genetica

Met de komst van gen-gerichte therapieën, wordt het belangrijker dan ooit om de genetische basis van ALS beter te begrijpen om zo patiënten en hun familieleden op individuele basis te kunnen behandelen en voor te lichten over hun risico om ALS te krijgen. Slechts 15% van genetische basis van ALS is bekend, dat betekent ook dat er nog een heleboel genetische informatie uit te zoeken is. Daarnaast wordt er met genetisch onderzoek gekeken naar de werkingsmechanismen van ALS en hoe hier eventuele therapieën op gericht kunnen worden.

Project in de spotlight: Superstambomen

Met de komst en het eerste succes van gen-gerichte therapieën bij ALS, is het belangrijker dan ooit om de genetische basis van ALS voor elke patiënt beter te begrijpen. Dit, om zo patiënten en hun familieleden op individuele basis te kunnen behandelen.

Ons eerdere genetisch onderzoek heeft laten zien dat mensen met ALS vaker (verre) familie van elkaar zijn, zonder dat ALS in hun familie een erfelijke ziekte is. In deze families worden meerdere zeldzame genetische risicofactoren op ALS gedeeld, maar slechts bij één of enkele verre familieleden leidt de optelsom van deze risicofactoren daadwerkelijk tot ALS. Ondanks dat ALS niet wordt doorgegeven van generatie op generatie is het vinden van deze grote families van groot belang om deze genetische risicofactoren te kunnen ontdekken.

Daarom zijn we begonnen met een geheel nieuwe onderzoeksmethode: het reconstrueren van stambomen voor alle mensen met ALS in Nederland. Zo kunnen we verborgen (verre) familieverbanden vinden om nieuwe genetische risicofactoren van ALS te ontdekken.

We bouwen hiervoor een geavanceerde genealogische database, waarin zelfs stambomen geïmporteerd kunnen worden die mensen zelf al hebben gemaakt. In een zogenaamde superstamboom aanpak zullen wij onbekende (verre) relaties tussen ALS patiënten beschrijven en families proberen te reconstrueren tot zes of zeven generaties terug. Dit doen we op drie manieren:

1. Uitvragen van een familiegeschiedenis vragenlijst, zodat we van elke patiënt een kwartierstaat (een genealogisch overzicht van alle voorouders van de patiënt) kunnen maken met gegevens van hun ouders en grootouders.
2. Raadplegen van de gedigitaliseerde Nederlandse archieven. Voor de generaties die al overleden zijn, vragen we gegevens op bij het Nationaal Register Overledenen van het Centrum voor Familiegeschiedenis.
3. Genetische genealogie. We genereren genetische data van alle mensen met ALS in Nederland. Op basis van genetisch verwantschapsonderzoek kunnen we op die manier verre (onbekende) verwantschappen tussen patiënten vinden.

De volgende stap is om de patiënten, maar ook de gezonde familieleden in deze families volledig in kaart te brengen. Dit doen we door o.a. MRI-scans, bloedonderzoek, huidbiopten, of neuropsychologisch onderzoek (z.g.n. endofenotypes). We zoeken daarmee naar subtiele veranderingen die het gevolg zijn van één of enkele genetische risicofactoren, maar op zichzelf onvoldoende zijn voor het ontwikkelen van ALS. Via genetische analyses binnen deze familie kunnen we deze exacte genetische risicofactoren ontdekken.

Een andere toepassing van deze superstambomen met endofenotypes is dat we op die manier ook hele vroege veranderingen kunnen detecteren die wél een voorbode zijn voor het krijgen van ALS. Hierdoor kunnen we toekomstige behandeling ook zo vroeg mogelijk inzetten.

Project in de spotlight: ALS Tissue Map

Het genoom is de volledige set aan genetische instructies van een organisme – zowel genen als niet-coderende sequenties (volgorden) van DNA/RNA. Lange tijd werd gedacht dat elk individu wordt vertegenwoordigd door één genoom. Maar dankzij enorme technologische vooruitgang in genetische onderzoeks-methoden, is ontdekt dat elk individu eigenlijk een gemeenschap van interactieve genomen is. Hierdoor kan de opbouw, het gedrag en zelfs de DNA-volgorde verschillen van cel tot cel binnen dezelfde persoon. En door veranderende omgevingsfactoren en opeenstapeling van kleine veranderingen in het DNA door celdingen, ontstaat er nog meer verschil. Juist deze wisselwerkingen bepalen vaak of, en wanneer, een ziekte zoals ALS zich openbaart. Met het ALS Tissue Map project onderzoeken we hoe deze ruimtelijke en tijdsgebonden veranderingen invloed hebben op de leeftijdsgebonden neurodegeneratieve aandoening ALS.

Binnen het ALS Tissue Map project wordt er gewerkt aan het opstellen van een gedetailleerde biologische ‘plattegrond’ – een zogeheten tissue map. In de eerste fase van het project ligt de focus op het ruggenmerg, een bijzonder complex en belangrijk onderdeel van het zenuwstelsel. Het ruggenmerg speelt namelijk een centrale rol bij ALS, en juist daar vinden veel relevante biologische processen plaats die meer inzicht kunnen geven in het ontstaan en verloop van de ziekte. Dankzij de beschikbaarheid van menselijk hersen- en ruggenmergweefsel van overleden mensen met ALS (al 30 jaar wordt er in het AMC en UMCU hersenmateriaal verzameld), en door gebruik te maken van nieuwe zeer verfijnde methoden om genetische afwijkingen op te sporen (o.a. Whole Genome Sequencing, RNA sequencing, spatially resolved transcriptomics), kunnen we de diversiteit van de genomen goed bestuderen. Bovendien kunnen we deze informatie koppelen met de aanvullende medische data (MRI, MRS, EEG/EMG, medische geschiedenis) de patient. Hierdoor ontstaan nieuwe kansen om de genetische oorzaak en invloed op ALS te bestuderen.

De inzichten uit ALS Tissue Map moeten uiteindelijk ook beschikbaar worden voor andere onderzoekslijnen binnen GoALS. De verzamelde data kunnen bijvoorbeeld worden toegepast in zogenoemde organoïds, mini-organen die in het lab worden gekweekt, om daar verdere studies te doen naar het ontstaan van ALS.

De ambitie van het project reikt verder dan alleen het ruggenmerg. Op termijn wil het onderzoeksteam ook andere organen en orgaansystemen in kaart brengen. De combinatie van gegevens uit bijvoorbeeld het ruggenmerg én het brein is volgens de onderzoekers cruciaal om het ziekteproces van ALS écht te begrijpen. Stap voor stap wordt zo gewerkt aan een completer beeld van de ziekte en nieuwe aanknopingspunten voor behandeling.