GoALS Onderzoekspijler: Klinische Studies
Het onderzoeken van potentiële nieuwe geneesmiddelen via medicijnstudies bij patienten is een belangrijk doel van deze onderzoekspijler. Onderdeel hiervan is ook de (verschillende) presentatie van ALS, PSMA en PLS bij grote groepen mensen goed vast te leggen in een Nationale ALS Database (vanaf 2006), inclusief een grote set aan klinische kenmerken (snelheid van progressie, leeftijd, familiegeschiedenis, gewicht, etc) en leefgewoonten (sport, dieet, etc) en blootstelling aan omgevingsfactoren (beroep, pesticiden, etc.). Om goede en zo snel mogelijk resultaten te krijgen is het belangrijk de beste en meest geavanceerde studiemethoden te hebben en het ziektebeloop optimaal te kunnen vastleggen (o.a. neurofysiologie, beeldvormingstechnieken).
De onderzoekspijler Klinische Studies wordt geleid door Leonard van den Berg. Hij is hoogleraar Experimentele Neurologie bij het UMC Utrecht. Hij is oprichter en directeur van het ALS Centrum Nederland en leidt de onderzoeksgroep die zich richt op de oorzaak, het verloop en mogelijke behandelingen van ALS. Ook is Leonard voorzitter van TRICALS en van het European Network to Cure ALS (ENCALS), initiatieven die een grote rol spelen in nationale en internationale samenwerkingen gericht op klinisch onderzoek en de ontwikkeling van innovatieve therapieën voor ALS.
Project in de spotlight: biomarkers voor het verbeteren van klinische studies
In het klinische onderzoekslaboratorium van het ALS Centrum worden onder andere de vele lichaamsmateriaal-samples verwerkt die verzameld zijn tijdens de medicijnstudies op de clinical trial afdeling van het ALS Centrum.
Tegelijkertijd vindt er veel onderzoek plaats naar het identificeren van biomarkers voor ALS. Dit zijn meetbare, objectieve waarden in het lichaam die iets kunnen zeggen over de aanwezigheid of het verloop van de ziekte. Zo wordt er gekeken of bepaalde stoffen in bijvoorbeeld bloed kunnen helpen voorspellen of iemand sneller of juist langzamer achteruitgaat bij ALS.
Tegenwoordig lopen er meerdere medicijnstudies voor ALS, maar om daaraan mee te mogen doen, moeten patiënten voldoen aan specifieke inclusiecriteria. Die criteria zijn nodig om ervoor te zorgen dat deelnemers in de studie enigszins vergelijkbaar zijn. Toch blijkt dat in de praktijk lastig. ALS is namelijk een zeer divers ziektebeeld. Hierdoor verschillen patiënten sterk van elkaar. Als al deze verschillende mensen in één studie worden onderzocht, kan het voorkomen dat een medicijn voor de ene groep wel werkt, maar voor de andere groep niet. Het gevolg is dat een studie dan gemiddeld genomen geen positief resultaat laat zien, terwijl er in werkelijkheid wel effect was bij een specifieke subgroep.
Om dit probleem te verkleinen, is het belangrijk om ALS beter onder te verdelen in subgroepen. Onderzoekers richten zich daarom op het analyseren van bloed en andere lichaamsmaterialen, om zo aanwijzingen te vinden die helpen voorspellen hoe de ziekte verloopt en welke behandeling mogelijk effectief is. Denk bijvoorbeeld aan het opsporen van bepaalde eiwitten in het bloed die een verband kunnen hebben met het ziekteverloop. Als zo’n eiwit goed herkend en gemeten kan worden, kan het ook helpen om te bepalen welke patiënt geschikt is voor welke medicijnstudie.
Het ALS Centrum in Nederland beschikt over een unieke biobank waarin al jarenlang bloedsamples en klinische gegevens van patiënten worden verzameld. Deze samples en gegevens zijn van hoge kwaliteit en zijn op één locatie op consistente wijze verzameld. Daardoor kunnen onderzoekers betrouwbaar en grootschalig onderzoek doen. Door laboratoriumresultaten te combineren met uitgebreide patiëntgegevens, ontstaat een krachtig middel om nieuwe biomarkers te vinden.
Een belangrijk onderdeel van dit onderzoek is het kunnen herkennen van patronen. Bijvoorbeeld: is er een eiwit waarvan we weten hoe het zich normaal gedraagt, en kunnen we ook patiënten identificeren waarbij dit gedrag afwijkend is? Als zulke afwijkingen bij grotere groepen patiënten terugkomen, kan dat wijzen op een subgroep met een ander ziekteverloop of een andere respons op behandeling. Door deze subgroepen steeds beter te begrijpen, komen onderzoekers dichter bij gepersonaliseerde behandeling voor ALS.
Project in de spotlight: MRI
Binnen het ALS-onderzoek ligt er een sterke focus op MRI, oftewel magnetic resonance imaging. Met deze beeldvormingstechniek kunnen de hersenen en het ruggenmerg nauwkeurig in beeld worden gebracht. Onderzoekers maken MRI-scans van mensen met ALS, mensen met een genetische mutatie die het risico op ALS verhoogt, en van gezonde controlepersonen. Het doel is om veranderingen in de hersenen en het ruggenmerg zo vroeg mogelijk op te sporen – zelfs voordat de ziekte zich zichtbaar manifesteert.
Een belangrijke bevinding uit dit onderzoek is dat de plooien en groeven in de hersenen van mensen met de C9orf72-genmutatie anders zijn dan bij mensen zonder deze mutatie. Aangezien deze hersenstructuren zich al in de kindertijd ontwikkelen en daarna weinig veranderen, wijst dit op een andere aanleg van de hersenen bij mensen met deze mutatie. Ook de hersenschors, de buitenste laag van de hersenen, laat bij mensen met verhoogd risico op ALS al vroeg subtiele veranderingen zien. Zo werd er vastgesteld dat de dikte van de hersenschors sneller afneemt dan normaal, al vóórdat er symptomen van ALS zichtbaar zijn. Mogelijk dat een aftakelingsproces al start voordat de diagnose wordt gesteld – een proces dat mogelijk geremd of zelfs voorkomen kan worden als het vroegtijdig wordt ontdekt.
Bij mensen met ALS zet dit proces zich verder voort. Er zijn duidelijke verschillen te zien in hersenafwijkingen tussen mensen met ALS en gezonde personen. Zo blijkt dat de hersennetwerken bij mensen met ALS minder efficiënt functioneren. De communicatie tussen verschillende hersengebieden verloopt trager of via omwegen, wat mogelijk bijdraagt aan de achteruitgang in motorische en cognitieve functies. Bovendien lijken de hersenen van mensen met ALS minder alternatieve routes of ‘omwegen’ te hebben, waardoor ze kwetsbaarder zijn voor schade.
Naast het structurele MRI-onderzoek wordt er ook gekeken naar de stofwisseling in de hersenen. Hiervoor wordt gebruikgemaakt van een 7-Tesla MRI-scanner, een geavanceerd apparaat waarmee processen op moleculair niveau kunnen worden gevolgd. In dit onderzoek krijgen deelnemers een suikerdrankje, waarna wordt gemeten hoe de hersenen deze suiker omzetten in glutamaat – een belangrijke signaalstof in de hersenen, die bij ALS mogelijk een schadelijke rol speelt. Op basis van deze scans wordt als het ware een ‘moleculair filmpje’ gemaakt van de hersenactiviteit, waarmee onderzoekers inzicht krijgen in hoe de ziekte zich op cel- en molecuulniveau ontwikkelt.
Deelnemers aan dit onderzoek worden over een langere periode gevolgd. Elke drie maanden ondergaan zij een nieuwe scan, waardoor onderzoekers kunnen bestuderen hoe bepaalde processen in de hersenen veranderen in de loop van de tijd. Deze kennis is van groot belang voor het begrijpen van het ziekteverloop en speelt een rol in de vroege fase van medicijnontwikkeling.
Op termijn kan deze technologie mogelijk bijdragen aan gepersonaliseerde behandelstrategieën. Door nauwkeurig te meten hoe individuele patiënten reageren op behandelingen, kunnen artsen beter bepalen welke therapie het meest effectief is. Zo wordt er gewerkt aan het verbeteren van de zorg en het verhogen van de kwaliteit van leven voor mensen met ALS.