GoALS Onderzoekspijler: Ziektemodellen
Een probleem bij de ontwikkeling van nieuwe medicatie voor ALS patiënten is dat een groot deel van de klinische studies met nieuwe medicijnen mislukt, soms pas in de laatste fase van medicijnontwikkeling (grootschalige fase 3-studies). Om dit probleem aan te pakken zijn nieuwe experimentele modellen nodig die gebruik maken van patiënten-cellen en die ons in staat stellen per patiënt (of per kleine patiëntengroep) te onderzoeken hoe ALS ontstaat en welke medicatie mogelijk efficiënt zal zijn. Door recente technologische ontwikkelingen zijn we nu in staat huidcellen van mensen om te zetten naar andere cellen (stamceltechnologie). Deze technologie heeft geleid tot nieuwe inzichten in het ziekteproces van ALS en innovatieve geavanceerde humane ALS-ziektemodellen, die in de toekomst gebruikt kunnen worden voor de screening van therapeutische stoffen/medicijnen.
De onderzoekspijler Ziektemodellen wordt geleid door Jeroen Pasterkamp. Zijn onderzoek richt zich op de moleculaire mechanismen achter neurodegeneratieve ziekten als ALS en de ontwikkeling van neurale netwerken. Hij is hoofd van de afdeling Translationele Neurowetenschappen, voorzitter van het UMC Utrecht Brain Center, en oprichter en directeur van de MIND-faciliteit, gespecialiseerd in iPSCs, organoids en imaging technieken. Daarnaast zit hij in adviesraden voor organisaties als het Prinses Beatrix Spierfonds en Dutch Parkinson Scientists. Tevens leidt hij het transitieproject voor ALS bij het nationaal groeifondsproject voor de vooruitgang van proefdiervrije biomedische translatie (Ombion).
Project in de spotlight: ziektemodellen om medicijnen te screenen
In het UMC Utrecht wordt onderzoek gedaan naar iPSC- en organoïdmodellen voor ALS. Hierbij worden huidcellen van mensen met ALS, familieleden of controlepersonen ‘gereset’ tot stamcellen. Stamcellen zijn bijzondere cellen die zich nog kunnen ontwikkelen tot verschillende celtypen. Met deze cellen kunnen onderzoekers patiëntmodellen maken. Deze modellen zijn van grote waarde om de ziekte beter te begrijpen. Ze maken het mogelijk om te bestuderen wat er misgaat in het lichaam en bieden bovendien een manier om mogelijke medicijnen op te testen.
Het ontwikkelen van een iPSC-lijn klinkt eenvoudig op papier, maar in de praktijk is het een tijdrovend en nauwkeurig proces. De cellen moeten drie maanden lang dagelijks worden verzorgd, en een kweek kan gemakkelijk misgaan of besmet raken. In zo’n geval moeten onderzoekers helemaal opnieuw beginnen.
Een belangrijk doel van het onderzoek is om beter te worden in het maken van iPSC-lijnen voor meerdere vormen van ALS. De eerste focus ligt op familiaire ALS, waarbij de genetische mutaties bekend zijn. Het ontwikkelen van modellen voor sporadische ALS is veel complexer, omdat deze vorm van ALS wordt veroorzaakt door een combinatie van factoren die nog niet volledig begrepen worden. Daarom wordt ook gewerkt aan het verbeteren van het ontwikkelproces zelf. Door het proces efficiënter te maken, kunnen onderzoekers sneller werken, meer soorten motorische zenuwcellen kweken en de resultaten beter uitlezen.
Hoewel het onderzoek pas twee jaar geleden is gestart, zijn er al belangrijke stappen gezet. Een van de eerste grote successen was het herhaaldelijk kunnen ontwikkelen van verschillende patiëntmodellen. Dit zogeheten repliceren is een cruciale stap, omdat het laat zien dat de methode betrouwbaar is en dus een stevige basis vormt voor verder onderzoek.
De volgende stap is om te onderzoeken of delen van het proces geautomatiseerd kunnen worden. Met behulp van geavanceerde microscopen kunnen kweekbakjes automatisch gescand en uitgelezen worden. Als dit lukt, bespaart dat onderzoekers veel tijd en wordt het proces nog efficiënter.
Het uiteindelijke doel is om het kweken van iPSC- en organoïdmodellen niet alleen te optimaliseren, maar ook om bruikbare modellen te kunnen maken voor de moeilijker te doorgronden, sporadische (niet-familiaire) vormen van ALS. Zo komt de wetenschap weer een stap dichter bij een beter begrip van de ziekte en mogelijke behandelingen.
Project in de spotlight: ziektemodellen om het ontstaan van ALS beter te begrijpen
Een van de onderwerpen waar de onderzoeksgroep zich mee bezighoudt, is het ontwikkelen van motorneuronen uit bloedcellen. Met deze methode kunnen versimpelde ziektemodellen worden gemaakt van bloedcellen van mensen met de sporadische vorm van ALS.
Bij dit onderzoek speelt epigenetica een belangrijke rol. Epigenetica kun je zien als een soort “instructieboekje” van ons DNA: het bepaalt welke genen op welk moment worden aan- of uitgezet. Dit proces is heel normaal en verandert gedurende ons leven, maar onderzoekers vermoeden dat het ook een rol kan spelen bij het ontstaan en verloop van ALS. Daarom is het belangrijk om ziektemodellen te ontwikkelen die deze epigenetische informatie behouden.
De zogenoemde directe-omzet methode maakt dat mogelijk. Hierbij wordt een cel, zoals een huidcel, rechtstreeks omgezet in een motorneuron. Het voordeel is dat de oorspronkelijke epigenetische context van de cel behouden blijft. Daarnaast heeft de methode als praktisch voordeel dat er in slechts enkele weken een versimpeld lichaamsmodel kan worden gekweekt, terwijl dit bij iPSC-modellen doorgaans ruim drie maanden duurt.
Naast deze aanpak bestaan er ook iPSC-modellen. Daarbij worden cellen eerst teruggebracht naar een stamcelachtige staat, waarna ze kunnen doorgroeien tot vrijwel elk type lichaamscel. iPSC-modellen zijn daardoor veelzijdig en breed inzetbaar, bijvoorbeeld voor onderzoek naar de familiaire vorm van ALS, waarbij een genmutatie een duidelijke rol speelt. De directe-omzet methode vult dit aan door zich juist te richten op sporadische ALS, de meest voorkomende vorm. Daarmee ontstaan nieuwe mogelijkheden om deze complexe ziekte beter te begrijpen.
Een ander toekomstig voordeel van de directe-omzet methode is dat ze kansen biedt voor personalized medicine. Omdat met deze methode snel een gepersonaliseerd ziektemodel kan worden gemaakt, kunnen onderzoekers in de toekomst mogelijk vooraf testen hoe zo’n model reageert op bepaalde medicijnen, voordat deze daadwerkelijk aan de patiënt worden voorgeschreven.
Het is een veelbelovende methode die niet zonder uitdagingen komt, maar de onderzoeksgroep heeft al bewezen dat ze ook in het lab van het ALS Centrum werkt. De volgende stap is het opschalen van de productie, met als doel een geautomatiseerd systeem te ontwikkelen dat kweekbakjes gelijktijdig kan scannen en in kweek kan houden.