Afwijking in ALS risico-gen ATXN2 maakt zenuwcellen kwetsbaar voor stress

In ALS onderzoek ligt de focus vaak op motorneuronen: de zenuwcellen die de spieren aansturen en bij ALS langzaam afsterven. Maar steeds duidelijker blijkt dat ook het immuunsysteem een belangrijke rol speelt in het ontstaan van de ziekte. “ALS is als een emmer met meerdere gaten. Het immuunsysteem is één van die gaten die we moeten dichten”, legt onderzoeker Marta Canizares Luna uit. Ze onderzocht jarenlang hoe veranderingen in het ATXN2-gen bijdragen aan ALS. Op woensdag 10 juni verdedigt ze haar promotieonderzoek.

Veranderingen in het ATXN2-gen vormen een risicofactor voor ALS. Dat betekent dat zo’n afwijking, in combinatie met andere genetische factoren en invloeden uit de omgeving, de kans op ALS vergroot. Maar hoe veranderingen in het ATXN2-gen dit veroorzaken, is onderzoekers nog niet volledig duidelijk.

Marta en haar collega’s zagen dat deze genetische verandering normale processen in cellen verstoort. “Tot onze grote verbazing ontdekten we dat het veranderde ATXN2-gen effect heeft op het immuunsysteem van het brein.” Ook zagen ze dat de motorneuronen van mensen met een afwijkend ATXN2-gen meer moeite hebben om om te gaan met stress: schadelijke invloeden van buiten of binnen de cel. Deze processen kunnen uiteindelijk leiden tot schade aan zenuwcellen.

Afwijkingen in immuuncellen

Om het effect van afwijkingen in ATXN2 beter te begrijpen, heeft Marta gekeken naar microglia in muismodellen voor ALS met ATXN2-afwijkingen. Microglia zijn speciale immuuncellen in de hersenen en in het ruggenmerg die afvalstoffen in het zenuwstelsel opruimen en zenuwcellen beschermen. Marta zag namelijk dat microglia in zieke muizen een andere vorm hebben dan gezonde microglia, en dat ze andere genen tot uiting brengen. Dezelfde verandering zag ze ook in hersenorganoïden: kleine, in het laboratorium gekweekte modellen van menselijke hersenen, in dit geval gemaakt met cellen afkomstig van mensen met ALS met een afwijking in ATXN2.

“Voordat veranderingen in de motorneuronen zichtbaar worden, zien we bij muizen met ATXN2-afwijkingen al veranderingen in het immuunsysteem”, zegt Marta. “We denken dat bij ALS het immuunsysteem bijdraagt aan het afsterven van motorneuronen, doordat het deze cellen kwetsbaarder maakt. Door veranderingen in het ATXN2-gen ondersteunen microglia de motorneuronen niet meer goed, waardoor die minder bestand zijn tegen stress en sneller afsterven.”

Stukje DNA herhaald

Eén van de andere aangetaste processen die de onderzoekers ontdekten, vindt plaats in het motorneuron zelf. Het ATXN2-gen bevat een herhaald stukje materiaal dat bij gezonde mensen relatief kort is en ATXN2 helpt zijn normale functies te vervullen, wat vooral belangrijk is wanneer cellen onder stress staan. Maar bij sommige mensen met ALS is dit stukje materiaal vaker herhaald. Dit verstoort de interactie tussen ATXN2 en andere onderdelen van de cel. Marta en haar collega’s zagen dat ook dit de motorneuron kwetsbaarder maakt voor stress, wat mogelijk het proces van afsterven bij ALS versnelt. Door het onderzoek van Marta begrijpen we nu beter hoe deze verandering in ATXN2 bijdraagt aan het ontstaan van ALS, en welke cellen in het brein en het ruggenmerg hier het meeste last van hebben.

Mogelijk nieuwe aanknopingspunten voor behandeling

Eerder lieten onderzoekers al zien dat muizen met ALS minder ziek worden wanneer de hoeveelheid ATXN2-eiwit wordt verlaagd. De nieuwe inzichten uit Marta’s onderzoek laten zien dat het immuunsysteem hierbij mogelijk een belangrijke rol speelt. Dat is niet alleen relevant voor mensen met een afwijking in het ATXN2-gen. Mogelijk kan het verlagen van ATXN2 ook het ziekteproces vertragen bij mensen met ALS zonder deze genetische verandering, doordat dit de algemene ondersteuning van de motorneuronen door het immuunsysteem verbetert.

“We begrijpen nu beter waarom ATXN2-afwijkingen een risicofactor vormen voor ALS. Tegelijkertijd blijven er nog veel puzzelstukjes over”, vertelt Marta. Ook andere onderzoeksprojecten in het ALS Centrum kijken naar de rol van het immuunsysteem in ALS. Door het proces van het afsterven van motorneuronen vanuit verschillende invalshoeken te onderzoeken, hopen onderzoekers nieuwe behandelingen te ontwikkelen. “Misschien kunnen we in de toekomst therapieën ontwikkelen die motorneuronen beter ondersteunen en zo de gevolgen van een slecht functionerend immuunsysteem opvangen.”