Oorzaak van ALS – voor de zorgprofessional

ALS is een multifactoriële ziekte. Dat betekent dat afwijkingen in verschillende genen samen met omgevingsfactoren tot de ziekte kunnen leiden. Bij een klein deel van de mensen met ALS komt de ziekte in de familie voor (familiaire ALS), dan is een afwijkend gen de directe oorzaak van de ALS.

De hypothese is dat 50.000 mensen in Nederland een verhoogde genetische aanleg hebben voor het krijgen van ALS. Uiteindelijk zullen enkele duizenden hiervan daadwerkelijk de ziekte krijgen. Dat komt door het samenspel van deze erfelijke afwijkingen met externe factor(en). Dit kan een bepaalde leefwijze, voedingspatroon, virus, beroep, medicijnen of blootstelling aan giftige stoffen zijn.

Kennis van de specifieke genetische risicofactoren en de externe factoren is nodig om de ziektemechanismen van ALS te ontrafelen. Dat kan leiden tot ontwikkeling van een nieuwe behandeling enerzijds en het vermijden van risicofactoren voor de ziekte anderzijds. Mogelijk bestaan er ook beschermende omgevingsfactoren. Tot nu toe is uit onderzoek duidelijk geworden dat roken het risico op ALS verhoogt en dat alcoholgebruik het risico op ALS verlaagt. Lees voor meer informatie over risicofactoren het artikel over epidemiologisch onderzoek.

Sporadische ALS

Ongeveer 90 procent van de mensen met ALS heeft de sporadische vorm van ALS. Sporadische ALS is een multifactoriële aandoening: een samenspel van genetische aanleg en omgevingsfactoren, zoals blootstelling aan schadelijke stoffen en leefstijl. Verschillende ziektemechanismen spelen een rol spelen bij het afsterven van de motorische neuronen. De belangrijkste is de ophoping van TDP-43 eiwit in de motorische zenuwcellen. Deze ophopingen van eiwitten hebben giftige eigenschappen en leiden uiteindelijk tot het afsterven van de motorische zenuwcellen.

Andere ziektemechanismen die worden onderzocht zijn glutamaat-gemedieerde excitotoxiciteit, dysfunctie van mitochondriën, ontstekingsverschijnselen in het zenuwstelsel, apoptose, oxidatieve stress, een gestoorde reactie op hypoxie gemedieerd door de vasculaire endotheliale groei factor, gestoord axonaal transport en auto-immuunprocessen. Waarschijnlijk spelen verschillende ziektemechanismen bij bepaalde specifieke subgroepen van patiënten een rol.

Ondanks dat bij sporadische ALS-patiënten de ziekte niet in de familie voorkomt, wordt ook bij een klein deel van deze mensen afwijkingen in het C9orf72-gen gevonden. Een mutatie op dit ALS-gen geeft een verhoogd risico op ALS en mogelijk een progressiever beloop van de ziekte. Genetische diagnostiek voor sporadische ALS-patiënten en hun familieleden is mogelijk.

Familiaire ALS

Bij de familiaire/erfelijke vorm van ALS (FALS) is een afwijkend gen de directe oorzaak van de ziekte. Dit is het geval bij ongeveer 10% van de mensen met ALS. In de laatste jaren zijn er verschillende genen gevonden met een mutatie die de ziekte veroorzaakt. De meest bekende oorzaak voor FALS in Nederland is een herhaling van een klein DNA-fragment in het C9orf72-gen. Dat komt voor in 36% van de Nederlandse FALS-families.

Ook mutaties in andere genen TARDBP (8%), FUS (6%), VAPB (3%) ANG (2% en SOD1 (1%) komen voor in Nederland. Er blijken belangrijke verschillen te zijn in deze percentages tussen landen. Een mutatie in het superoxide dismutase 1 (SOD1) gen komt in het buitenland bij 20% van de mensen met familiaire ALS voor, maar in Nederland zien we deze mutatie zelden. Mutaties in UBQLN2 en OPTN lijken in Nederland niet voor te komen bij familiaire ALS-patiënten. Bij 45 procent van de Nederlandse mensen met familiaire ALS die op alle bekende genen gescreend zijn, is het oorzakelijke gen nog onbekend.

Lees ook het artikel over de mutatie in het C9orf72-gen en ALS in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde.