EMA geeft ook bij herbeoordeling geen voorwaardelijke goedkeuring aan AMX0035 (Amylyx)

Na een negatieve beoordeling van de EMA in juni dit jaar, had Amylyx een verzoek tot herbeoordeling ingediend bij de EMA. Ze wilde het middel AMX0035 onder bepaalde voorwaarden (namelijk succesvolle afronding van de fase 3 studie in januari ’24) vervroegd goed gekeurd krijgen voor behandeling van mensen met ALS. Deze herbeoordeling heeft vrijdag 13 oktober plaats gevonden en ook ditmaal oordeelde de EMA dat er nog onvoldoende bewijs is voor een vervroegde goedkeuring. Wat houdt dit in voor mensen met ALS en wat zijn nu de vervolgstappen?

De farmaceut Amylyx heeft op basis van resultaten uit een fase 2 studie (CENTRAUR) een volledige en voorwaardelijke goedkeuring voor het middel gekregen in Amerika en Canada. Echter, de EMA heeft tijdens een vergadering van de Committee for Medicinal Product for Human Use (CHMP) op vrijdag 13 oktober wederom besloten dat het nog te vroeg is voor goedkeuring en wil de resultaten van de lopende fase 3 studie (PHOENIX) afwachten. Dit is hetzelfde besluit dat de EMA nam in juni.

De CENTAUR en PHOENIX trial

Uit de resultaten van de fase 2-studie (genaamd CENTAUR) die van 2017 tot 2019 liep, bleek dat er een mogelijk ziekte vertragend effect te zien is bij deelnemers. Na een fase 2-studie volgt, wanneer de resultaten daar in positieve zin aanleiding toe geven, normaliter een fase 3-studie om te onderzoeken of de positieve effecten daadwerkelijk bestaan. Deze fase 3-studie heeft Amylyx ook opgezet onder de naam PHOENIX en loopt momenteel nog in Europa tot januari 2024. De eerste resultaten worden niet eerder dan maart volgend jaar verwacht.

Standaard wordt, door de FDA, Health Canada en de EMA, een beslissing tot goedkeuring van een medicijn genomen op basis van resultaten uit een afgeronde fase 3-studie. De FDA en Health Canada zijn met de (voorwaardelijke) goedkeuring dus afgeweken van het ‘normale’ proces.

De EMA vindt de resultaten uit de fase 2 studie onvoldoende overtuigend en wil de resultaten uit de uitgebreidere fase 3 studie (de PHOENIX studie) afwachten om tot een besluit te komen. Zodra deze resultaten bekend zijn, kan Amylyx opnieuw een proces tot registratie bij de EMA starten. Tot die tijd zal AMX0035 niet beschikbaar zijn voor mensen met ALS in de EU.

Reactie Amylyx
Amylyx geeft als reactie dat ze teleurgesteld zijn in het besluit van de EMA. Hun focus blijft bij het afronden van de fase 3-studie. Als de resultaten ook in deze studie positief zijn, dan zullen ze alsnog zo snel mogelijk een verzoek tot goedkeuring indienen bij de EMA.

Wat betekent dit voor mensen met ALS in Nederland?

Behandeling met AMX0035 kan door Nederlandse (en andere Europese) artsen nu niet worden voorgeschreven en wordt daarmee ook niet vergoed door de zorgverzekeraar.

Wel blijft het middel beschikbaar voor de deelnemers uit de fase 3-Phoenix studie. Amylyx heeft nadrukkelijk aangegeven dat het negatieve oordeel van de EMA de doorgang van de Phoenix studie niet beïnvloedt, en dat deelnemers die in aanmerking komen voor de open-label fase dit alsnog zullen ontvangen.

Het grote verschil met de FDA en Health Canada ten opzichte van de EMA, is dat bij goedkeuring in de VS en Canada vervolgens de verzekeringsmaatschappijen bepalen of het middel daadwerkelijk beschikbaar komt voor mensen met ALS. Het is dus afhankelijk van wat voor verzekering men heeft of de betreffende persoon toegang heeft tot het goedgekeurde middel. Het gebruik van het middel in die landen is dan ook nog steeds relatief laag. Als de EMA goedkeuring geeft, dan is het in principe voor alle mensen met ALS in Europa.

Verschil fase 2 en fase 3-studie

Een fase 2-studie is meer een exploratief onderzoek van de werkzaamheid bij een relatief klein aantal patiënten en heeft als doel het werkingsmechanisme, dosis en veiligheid te onderzoeken bij kortdurend gebruik. Een fase 3-studie is groter onderzoek bij meer patiënten en langduriger gebruik waarbij het effect wordt vastgesteld en registratie bij instanties zoals FDA en EMA wordt aangevraagd. Hoe meer deelnemers en hoe langer de behandeling, hoe beter men iets kan zeggen over de werking en veiligheid van het middel.

In het verleden is, ook bij ALS onderzoeken, gebleken dat resultaten uit een fase 2-studie niet altijd bevestigd konden worden in een fase 3-studie. De resultaten uit de fase 2-studie bleken dus ‘fout positief’ te zijn. Daarnaast zijn er ook voorbeelden waaruit bleek dat veelbelovende resultaten uit een fase 2-studie, zelfs schadelijk of nadelig bleken in een fase 3-studie.

Hoe werkt AMX0035?

AMX0035 is een combinatie van twee middelen: Natriumfenylbutyraat en taurursodiol (TUDCA) en wordt oraal toegediend door het middel op te lossen in een glas water. De werkzame stoffen in AMX0035 versterken mogelijk elkaars invloed op de energiefabriekjes van het lichaam, de mitochondriën, en verlagen de zuurstofschade in cellen. Dit zijn belangrijke aanknopingspunten die een rol spelen bij de ziekmakende processen bij ALS. Door hierop in te grijpen, probeert AMX0035 het verlies van motorische zenuwen te verminderen en waardoor men meer functie behoudt. De beschikbare resultaten uit de fase 2-studie laten zien dat er een mogelijk ziekte vertragend effect te zien is bij in deelnemers. Dit vertragende effect is gemeten met de ALSFRS-R, maar kwam niet naar voren bij het meten van andere uitkomsten zoals spierkracht of longfunctie. Daarnaast was het aantal deelnemers in de fase 2-studie nog beperkt en kunnen de resultaten uit die studie ook berusten op toeval. Hierdoor blijft de data van de fase 2 controversieel en is de lopende fase 3-studie nodig. In deze fase 3-studie wordt gekeken of de eerder gemeten effecten echt aan het middel toe te schrijven zijn en wordt de veiligheid van AMX0035 op de lange termijn bepaald.

Reactie van het ALS Centrum op afkeuring van de EMA

Het is de tweede keer dat de EMA het middel niet goedkeurt, maar dat maakt de teleurstelling niet minder. Net zoals iedereen willen wij ook dat er zo snel mogelijk een behandeling voor ALS beschikbaar komt. Als artsen staan wij achter het besluit van de EMA. De EMA is een gerespecteerd instituut en met verschillende beoordelaars hebben zij nauwkeurig naar de beschikbare resultaten gekeken, voor nu zien zij onvoldoende bewijs. Dit benadrukt de noodzaak voor fase 3-studies. Deze zijn nodig om solide resultaten te kunnen laten zien voor goedkeuring, om uiteindelijk ervoor te zorgen dat medicijnen ook daadwerkelijk vergoed worden binnen het Nederlandse systeem van zorgverzekeraars.

Voor nu is het belangrijkst om de huidige fase 3-studie zo snel mogelijk af te ronden zodat duidelijk wordt of het mogelijke positieve effect uit de fase 2-studie overeind blijft. Wij als ALS Centrum zullen ons in nauwe samenwerking met Amylyx maximaal inzetten om de resultaten van de fase 3-studie (PHOENIX) zo snel mogelijk geanalyseerd te krijgen. Als over een paar maanden blijkt dat de fase 3-studie positief is, dan zullen wij er ook alles doen om het middel zo snel mogelijk beschikbaar te krijgen voor mensen met ALS in Nederland via een zogenaamd ‘compassionate use’ programma. Het ALS Centrum Nederland werkt nauw samen met Amylyx wat de kans groot maakt dat dit gaat lukken.