Grootste epigenetische studie naar ALS toont rol aan voor metabolisme, cholesterol en immuniteit
22 maart 2022
In de grootste epigenetische studie naar ALS, hebben onderzoekers van het UMC Utrecht nieuwe veranderingen in het DNA gevonden van mensen met ALS. Deze ‘epigenetische’ veranderingen hebben invloed op hoe het DNA in onze cellen wordt afgelezen en tot uiting komt. De bevindingen kunnen daarom mogelijk meer inzicht geven in de ziektemechanismen van ALS. De studie is onlangs gepubliceerd in het toonaangevende wetenschappelijke tijdschrift Science Translational Medicine.
Uit eerder familie onderzoek is gebleken dat ALS voor ongeveer 50% verklaard kan worden door niet-genetische factoren zoals leefstijl en omgeving. Er zijn slechts enkele van zulke factoren (d.w.z. leeftijd en roken) met zekerheid gevonden voor ALS. Het is daarom van groot belang hier meer inzicht in te krijgen.
Grootste DNA methylatie studie in ALS
Ons DNA bestaat uit een hele lange code. In deze code bevinden zich afgebakende stukjes die de instructies bevatten voor het aanmaken van eiwitten. Zo’n afgebakend stukje heet een gen. Epigenetica omvat mechanismen die reguleren of een gen in een cel ‘aan’ of ‘uit’ staat, zonder dat de DNA code zelf aangepast wordt. Je kunt het zien als markeringen rondom het DNA. In dit project werd DNA-methylatie onderzocht, een belangrijk epigenetisch mechanisme dat bestaat uit de toevoeging van een methyl molecuul aan het DNA. In tegenstelling tot de genetische code, verandert de methylatie van DNA gedurende je leven. Zo wordt het beïnvloed door veroudering, leefstijl en omgevingsfactoren. DNA methylatie vormt dus als het ware een brug tussen deze factoren en het DNA, en het is daarom heel relevant om te bestuderen in ALS.
Het onlangs verschenen onderzoek is de grootste DNA methylatie studie in ALS tot nu toe. Een internationaal team geleid door onderzoekers van het UMC Utrecht, zocht naar veranderingen in methylatie patronen in het DNA van bijna 7,000 ALS patiënten en 3,000 controlepersonen. De studie is onderdeel van Project MinE, een grootschalige samenwerking om de (epi)genetische basis van ALS te achterhalen, die wordt gecoördineerd door Professor Jan Veldink van het UMC Utrecht.
Metabolisme, cholesterol productie en immuniteit
In totaal werden er 45 regio’s in het DNA ontdekt waarin methylatie verschilt tussen mensen met ALS en gezonde controlepersonen. Vrijwel al deze regio’s werden niet eerder in verband gebracht met ALS. Om de verschillen beter te begrijpen is gekeken welke genen in deze regio’s liggen. Hieruit bleek dat DNA methylatie vooral voorkwam op genen die een rol spelen bij metabolisme, cholesterol en immuniteit. Extra interessant is dat een eerder gepubliceerd artikel vanuit project MinE een causaal verband laat zien tussen cholesterol en de ontwikkeling van ALS.
Ook onderzochten de wetenschappers methylatie patronen die blootstelling aan bepaalde omgevings- of leefstijlfactoren (zoals roken of BMI), of biologische processen (zoals leeftijd) weerspiegelen. Deze analyse bevestigde een rol voor metabolisme, cholesterol en immuniteit in ALS.
DNA methylatie gelinkt aan ziektebeloop
Met behulp van de klinische gegevens die beschikbaar zijn binnen Project MinE, ontdekten de onderzoekers dat methylatie-veranderingen gerelateerd zijn aan de overlevingsduur van mensen met ALS. Dit bleek voor meerdere regio’s en methylatie biomarkers het geval te zijn, en lijkt vooral te maken te hebben met immuunprocessen.
De ontdekkingen in deze studie geven mogelijk een beter inzicht in onderliggende ziekteprocessen van ALS. Dit is belangrijke kennis die eventueel gebruikt kan worden om nieuwe behandelingen of preventieve interventies te ontwikkelen.
Een belangrijke kanttekening bij de studie is wel dat de gevonden effecten klein zijn per individu en dat de studie geen causaal verband aantoont tussen DNA methylatie patronen en ALS. Dat wil zeggen: het is nog niet duidelijk of veranderingen in metabolisme (bijvoorbeeld lichaamsgewicht), cholesterol huishouding en immuniteit ALS veroorzaken of dat ALS biologische processen verstoort die overlap vertonen met processen die door deze factoren worden beïnvloed. Het ALS Centrum Nederland raadt dan ook zeker niet aan om op basis van deze studie levensstijl adviezen te geven. Om dit te begrijpen is meer onderzoek nodig. Zo is het ALS Centrum bijvoorbeeld gestart met een nieuwe genetische studie die de invloed van genetische varianten op overlevingsduur zal onderzoeken.
