Promotie Astrid van der Geest: Hersenorganoïden geven inzicht in ontwikkelingsprocessen van het ALS-brein

Hersenorganoïden zijn driedimensionale klompjes cellen die menselijke hersenen nabootsen. Deze kunnen worden gekweekt (in het laboratorium) uit huidcellen van gezonde mensen of patiënten. Toen Astrid van der Geest zes jaar geleden begon aan haar promotieonderzoek was deze techniek nog relatief nieuw. Het stelde Astrid in staat om de hersenontwikkeling van ALS-patiënten op celniveau te vergelijken met die van gezonde personen. Inmiddels is haar proefschrift af, en verdedigt ze deze op dinsdag 4 november in het Academiegebouw in Utrecht. Mede door haar onderzoek hebben we nu veel kennis over de eigenschappen van de vroege ontwikkeling van hersenen van mensen met ALS en weten we ook hoe deze verschillen ten opzichte van die van gezonde mensen. 

Terug naar het begin

Astrid vertelt hoe haar onderzoek zes jaar geleden tot stand is gekomen: “Als je terug probeert te gaan naar de oorsprong van ALS bij een individu, loop je tegen het probleem aan dat hersenen niet makkelijk te onderzoeken zijn, omdat je ze niet zomaar uit het lichaam kunt halen. In de jaren voor mijn proefschrift kwamen er opeens nieuwe technieken waarmee een model werd ontwikkeld dat enorm lijkt op de hersenen: hersenorganoïden.” Bij hersenorganoïden worden (gezonde) huidcellen van mensen gebruikt. Vervolgens worden deze in het laboratorium zo behandeld dat ze een stamcel-identiteit krijgen. “Een stamcel kun je vergelijken met een embryo-achtige cel, de cellen kunnen nog alle verschillende richtingen op. Door verschillende stofjes toe te voegen kunnen de cellen zich ontwikkelen tot bijvoorbeeld een ledemaat of huid. Als we de stamcellen hun gang laten gaan en dus weinig tot geen signaalstoffen toevoegen, dan vormt er zich langzaam een brein.”  

Astrid illustreert met haar hand de grootte van zo’n hersenorganoïde. “Het is een klompje weefsel bestaande uit miljoenen cellen dat maximaal een paar millimeter bij een paar millimeter groot wordt. Je kunt het dus gewoon zien met je blote oog.” Dat klompje cellen groeit en wordt langzaam volwassen. Doordat je zo gemakkelijk bij de hersencellen kan kijken, kan je ook goed vergelijken hoe deze cellen zich ontwikkelen bij organoïden gemaakt van ALS-patiënten ten opzichte van de gezonde ontwikkeling. 

Een snelkookpan voor problemen

Astrid vertelt dat ze voornamelijk geobserveerd heeft wat er precies gebeurt als je de organoïden laat ontwikkelen. “We zagen al snel afwijkingen in de hersenorganoïden van ALS-patiënten, die groeiden namelijk in eerste instantie een stuk sneller. Daarna stagneerde de groei en bereikten ze een plateau. De gezonde hersenorganoïden daarentegen groeiden langzamer, maar stabieler en langer door.” Deze resultaten lijken een beetje op wat ook al bekend is uit eerder MRI-onderzoek (bijvoorbeeld in het onderzoek van Henk-Jan Westeneng): de buitenste laag van de hersenen (cortex) van ALS-patiënten is dunner, ook al in de jaren voordat de ziekte zich in symptomen manifesteert.  

“Het verraste ons eigenlijk hoe snel we resultaten en verschillen zagen. Toen realiseerden we dat de hersenorganoïde open en bloot, met enkel wat voeding, in een petrischaaltje ligt; er is geen lichaam die eventuele afvalstoffen kan afvoeren. Kortom: een snelkookpan voor problemen.” 

Inzoomen op de zenuwcellen

“We zijn daarna verder gaan inzoomen, vertelt Astrid die hardop moet lachen, “Zoals vaker in onderzoek, volgenden de experimenten de ontwikkeling van de organoïden niet chronologisch: Je baseert je volgende onderzoek namelijk steeds op de resultaten van het onderzoek daarvoor.” Ze probeerde de cellen beter in beeld te brengen door te kijken naar welk RNA (dat DNA vertaald naar eiwitten) er door de cellen zweeft. “We wilden kijken of een bepaald type cellen percentueel meer of minder aanwezig is. Hierbij keken we specifiek naar mensen met ALS met de C9ORF72 (C9) mutatie, de meest voorkomende mutatie die gelinkt is aan ALS.” Hieruit kwam naar voren dat er één type cel minder aanwezig was: de deep-layer neuronen die betrokken zijn bij het aansturen van de motorische neuronen, die op hun beurt signalen voor bewegingen richting het lichaam sturen. “Daarnaast bleek dat de communicatie tussen de zenuwcellen verstoord was”, aldus Astrid. 

Een stap naar personalized medicine

Lang werd gedacht dat mensen die drager zijn van de C9-mutatie allemaal een even grote kans hebben om uiteindelijk ALS te ontwikkelen. Maar uit ander onderzoek van het ALS Centrum bleek dat dit eigenlijk helemaal niet zo is. In bepaalde families lijkt er een grotere kans te zijn, dan in andere. “Door de signalen die we kregen uit de kliniek en ander onderzoek heb ik een onderzoek opgezet waarbij we organoïden maakten van huidcellen van mensen uit families waarin ALS voorkomt. We wilden zien of de hersenorganoïden van dragers van de C9-mutaties zonder ALS klachten dezelfde kwetsbaarheden lieten zien als bij mensen mét ALS klachten.” 

In de organoïden zagen de onderzoekers inderdaad ophopingen van de mutatie, maar ook andere kwetsbaarheden, zoals afwijkende groeicurves en verminderde uitingen van bepaalde genen. Astrid: “Het interessante was alleen dat we deze kwetsbaarheden niet bij iedereen zagen.” Dit suggereert dat je mogelijk kan voorspellen welke mensen er dus later mogelijk ALS gaan ontwikkelen. Of dat ook daadwerkelijk zo is, moet de tijd nog gaan uitwijzen. Astrid: “In de toekomst kunnen we misschien hersenorganoïden gebruiken om extra informatie in te winnen en op basis van de resultaten een individuele risico-inschatting maken gericht op van de kwetsbaarheden die we zien. Mocht er in de toekomst dan een medicijn zijn voor ALS, dan zouden we kunnen weten we wie we moeten behandelen, nog voor ze symptomen krijgen. Een stap richting personalized medicine.”  

Samenwerking tussen disciplines en organisaties

Astrid benadrukt het belang van samenwerking tijdens haar promotietraject.  “Veel invalshoeken van mijn onderzoek kwamen van signalen uit de kliniek of van andere onderzoekers.  Die zogenaamde crosstalk over disciplines, dat maakt onderzoek doen nog leuker. Ook al doe je laboratoriumwerk en zie je zelf geen patiënten, door de samenwerking met artsen en door de betrokkenheid van Stichting ALS Nederland en de ALS Patiëntenvereniging wordt het tastbaarder waar je onderzoek aan bijdraagt. Ook voel je echt die betrokkenheid bij de families en naasten. Dat is enorm waardevol.”