Promotie Paul Hop: Met supercomputers de genetica en epigenetica van ALS onderzoeken

Op donderdag 13 mei promoveerde Paul Hop, onderzoeker bij het ALS Centrum, cum laude. Paul: “Mijn promotieonderzoek ging over het ontdekken van genetische en epigenetische factoren die een rol spelen bij het ontstaan van ALS door op grote schaal naar data te kijken.”

Muziek

Genetica is de studie van DNA. “Mijn favoriete analogie om genetica en DNA uit te leggen is bladmuziek. Ons DNA kun je zien als een bibliotheek vol met muziekpartituren. Elk gen in ons lichaam is een muziekstuk dat de instructies bevat voor het maken van een melodie, ons DNA. Die melodie is opgebouwd uit vier ‘basen, A, T, C en G. De volgorde van die letters bepaalt de melodie, en die melodie vormt uiteindelijk onze eigenschappen.” 

“Ons DNA is in elke cel van het lichaam hetzelfde, maar toch werken verschillende lichaamsdelen anders. Dat komt door epigenetica, wat ervoor zorgt dat bepaalde delen van het DNA worden ‘aan-’ of ‘uitgezet’. Epigenetica is als het ware de dirigent van het muziekstuk, die uiteindelijk bepaald hoe de muziek precies wordt gespeeld. Epigenetica wordt vaak veroorzaakt door omgevingsfactoren. Bijv. Als iemand rookt, kun je dat zien in de epigenetica van diens DNA.”

Opschonen

“In mijn proefschrift heb ik de epigenetica bestudeerd door te kijken naar een belangrijk epigenetisch mechanisme genaamd ‘DNA-methylatie’. DNA-methylatie fungeert als een soort stopbordje op ons DNA, waardoor dat stukje niet afgelezen wordt. Om dit te onderzoeken hebben we een grootschalige studie opgezet waar we het DNA van 7000 mensen met ALS vergeleken met 3000 controleproefpersonen. Omdat het gaat om honderdduizenden plekken op het DNA, van duizenden DNA-profielen, hebben we gebruik gemaakt van supercomputers. Het was zelfs de grootste methylatie-dataset ooit.” 

“Het is vervolgens belangrijk dat je deze data goed opschoont. Ik heb daarvoor speciaal een opschoningsapp ontwikkeld, die dit proces makkelijker maakt. Daarnaast ontdekte ik ook een tekortkoming in de technieken die hiervoor gebruikt worden. Deze technieken worden over de hele wereld gebruikt, dus het is erg belangrijk om alle fouten eruit te halen. In mijn proefschrift heb ik geprobeerd de tekortkomingen te beschrijven en op te lossen, zodat we betrouwbare resultaten krijgen.”

Andere stopbordjes

“We vonden tientallen plekken in het DNA waar de stopborden anders waren bij mensen met ALS ten opzichte van mensen zonder ALS, wat suggereert dat bepaalde genen specifiek aan of uit gezet worden bij mensen met ALS. Om te begrijpen wat dit betekent, hebben we gekeken naar welke functies deze gebieden in het DNA hebben. Hieruit bleek dat de veranderingen in de ‘stopborden’ vooral plaats vonden in gebieden die belangrijk zijn voor ons immuunsysteem en het metabolisme. Dat is interessant, want deze processen zijn al eerder geïmpliceerd in ALS, bijvoorbeeld in de proefschriften van Mark Janse van Mantgem en Henk-Jan Westeneng, en wij vinden er dus extra bewijs voor. We weten op dit moment nog niet of deze verschillen in epigenetica een oorzaak of gevolg zijn van de ziekte.”

Supercomputers

“Waar epigenetica meer te maken heeft met omgevingsfactoren, heb ik in het tweede deel van mijn proefschrift gekeken naar de veranderingen in de DNA-code zelf. Het onderzoek dat ik heb uitgevoerd heeft veel parallel met de DNA–methylatie analyses, maar de schaal is nog een stukje groter: we keken hier naar het DNA van zo’n 100,000 mensen en bestudeerden mutaties op miljoenen plekken in het DNA. Dat levert vele terabytes aan data op, dus ook hier zijn de supercomputers die we in het UMC Utrecht hebben essentieel. Met behulp van analysemethoden en statistiek zijn als het ware op zoek gegaan naar een speld in de hooiberg: namelijk welk stukje van het DNA is anders in mensen met ALS ten opzichte van gezonde controlepersonen.”

Nieuwe ALS genen

“We ontdekten bij deze analyses enkele nieuwe ALS genen. Het is niet alleen relevant om deze toe te kunnen voegen omdat er relatief weinig ALS genen bekend zijn, maar ze leren ons ook iets over processen die een rol spelen bij de ziekte. Zo vonden we bijvoorbeeld een gen dat te maken had met transport binnen zenuwcellen. De motorische zenuwcellen, die vooral zijn aangedaan bij ALS, zijn vrij lang t.o.v. andere zenuwcellen in ons lichaam. Als het transport binnen een zenuwcel slechter gaat, volgt daaruit logisch dat de cellen die hiervan te veel last ondervinden de motorische cellen zijn, die daardoor slechter gaan functioneren.” 

“Aan de ene kant is het dus nuttig om genen te vinden om meer te leren over te ziekte. Maar we zien de afgelopen jaren ook steeds meer ontwikkeling van gentherapieën voor ALS. Er zijn nu al plannen om van een of meerdere nieuwe genen gerichte gen-therapie te gaan ontwikkelen. Hopelijk worden die net zo effectief als de gentherapie die nu al gegeven wordt bij mensen met ALS met een zogeheten SOD1 mutatie.” 

Het ALS Centrum feliciteert Paul met het behalen van deze bijzondere prestatie!