Omschrijving
Met de komst van gen-gerichte therapieën, wordt het belangrijker dan ooit om de genetische basis van ALS beter te begrijpen om zo patiënten en hun familieleden op individuele basis te kunnen behandelen en voor te lichten over hun risico om ALS te krijgen.
De traditionele studies naar “familiaire” en “sporadische” ALS hebben verschillende ALS-genen geïdentificeerd, maar belangrijke vragen blijven onbeantwoord. Bij lang niet iedereen vinden we een genetische oorzaak of risicofactor voor het krijgen van ALS. Bij erfelijke ALS is het moeilijk te voorspellen hoe groot de kans is dat iemand daadwerkelijk ALS krijgt, ook als je de oorzaak kent. Krijgt iemand ALS of een ziekte die daaraan verwant is zoals FTD? Op welke leeftijd begint de ziekte en wat zal het beloop zijn?
In deze studie gaan we deze vragen proberen te beantwoorden waarin we specifiek kijken naar verre familieverbanden tussen patiënten met ALS. De veronderstelling is dat twee (ver-)verwante mensen met ALS (sporadische en/of familiaire ALS) een deel van de (genetische) risicofactoren voor ALS (mogelijk) delen. Door ook ogenschijnlijk niet-aangedane familieleden te bestuderen komen we meer te weten over factoren die ervoor zorgen waarom deze familieleden niet ziek worden.
Hiervoor zullen we op grote schaal familierelaties in kaart brengen van ALS-patiënten in een nieuwe genealogische database: de ALS-Linked super-Pedigrees In the NEtherlands (ALPINE) database. Hiervoor gebruiken we genealogie-vragenlijsten, publieke databases en genetische verwantschappen om zo grote stambomen te reconstrueren.
Met deze familieverbanden kunnen we vervolgens veel beter genetische oorzaken en risicofactoren voor ALS vinden. Daarnaast kunnen we ook risico-inschattingen maken voor specifieke ALS-gerelateerde mutaties en zoeken naar factoren die het beloop van ALS beïnvloeden. Met deze informatie zullen we uiteindelijk patiënten en hun families beter kunnen voorlichten over het risico op ALS en de mogelijkheden van toekomstige gen-gerichte therapie.
Doel
Het doel van dit onderzoek is het vinden van genetische oorzaken en risicofactoren voor ALS door middel van uitgebreid stamboomonderzoek en genetische verwantschappen.
Studieopzet
We maken voor dit onderzoek gebruik van drie verschillende bronnen van informatie om zo stambomen te maken voor álle deelnemende patiënten.
- We vragen patiënten om informatie over hun ouders, grootouders en eventueel zelfs overgrootouders. Het gaat hierbij om algemene informatie zoals naam, geboortedatum, geboorteplaats, etc. Als er iemand in de familie is die al een stamboom heeft uitgewerkt, kunnen we deze informatie ook gebruiken.
- Publieke databases. Veel informatie uit de Nederlandse archieven is tegenwoordig gedigitaliseerd. Denk hierbij aan aktes van geboorte, huwelijk en overlijden. Een deel van deze informatie is publiekelijk beschikbaar, maar een deel ook afgeschermd met het oog op de privacy. Voor dit onderzoek gebruiken we met de juiste toestemming beide bronnen.
- Genetische verwantschappen. In het kader van Project MinE worden de genetische profielen van álle mensen met ALS in Nederland in kaart gebracht. Met die genetische profielen kunnen we (verre) verwantschappen terugvinden (tot de vijfdegraads familie) om zo ook verschillende families aan elkaar te verbinden.
Nederland is een van de weinige plekken ter wereld waar dit onderzoek uitgevoerd kan worden. We hebben hier namelijk de unieke combinatie van één gecentraliseerd ALS Centrum, waar bijna iedereen met ALS bekend is, genetische profielen van alle patiënten, én gedetailleerde gedigitaliseerde archieven die snel doorzoekbaar zijn. Door samenwerking met buitenlandse onderzoeksgroepen rollen we deze aanpak wel deels uit in andere landen (bijv. het zoeken naar genetische verwantschappen).
Deelnamecriteria
- Alle patiënten, zowel met sporadische en familiaire ALS, die deelnemen aan de NMZ Biobank kunnen deelnemen aan dit onderzoek.
- Familieleden van patiënten kunnen op indicatie deelnemen, mits hun familielid met ALS toestemming heeft gegeven voor deelname aan de NMZ Biobank.
Meer informatie over sporadische en erfelijke ALS
We maken een onderscheid tussen familiaire en sporadische ALS. Bij ongeveer 10% van de mensen met ALS is er een “erfelijke” vorm van ALS. Dat betekent dat ALS door ouders aan hun kinderen kán worden doorgegeven. Dit wordt “familiaire ALS” genoemd. In dat geval heeft de zoon/dochter van iemand met ALS gemiddeld 50% kans om ook ALS te krijgen. Wij denken dat deze patiënten een afwijkend gen hebben dat de enige oorzaak van de ziekte is.
De meeste patiënten (ongeveer 90%) hebben een niet-erfelijke vorm van ALS. Dit wordt “sporadische ALS” genoemd. Bij sporadische ALS wordt de ziekte niet van generatie op generatie doorgegeven. Wij vermoeden dat de oorzaak van sporadische ALS een combinatie is van verschillende factoren, waar genetische aanleg er één van is. Naast deze aanleg zijn er nog meer factoren nodig om daadwerkelijk ALS te krijgen. Alléén erfelijke aanleg is niet genoeg om de ziekte ALS te krijgen.
Dat aanleg alleen niet genoeg is, lichten wij graag toe aan de hand van een voorbeeld. Iemand kan aanleg hebben om goed te kunnen voetballen, maar dat betekent niet automatisch dat je profvoetballer wordt en in Champions League zal spelen. Andere factoren (training, scouting, een goede club, doorzettingsvermogen, etc..) zijn ook belangrijk. Dus met alleen aanleg kom je er niet. Zo zit het ook met sporadische ALS, met alleen de aanleg voor ALS krijgt iemand gelukkig geen ALS.
