ALS Centrum onderzoekt: ALS-genmutaties met behulp van familiestambomen

dsc03221
16 januari 2025
dsc03221

Ons menselijk DNA bestaat uit duizenden verschillende genen en bij mensen met ALS zijn één of meerdere genen afwijkend. Maar welke? Elke dag doen onderzoekers hard hun best om hier meer over te weten te komen, een van deze onderzoekers is Wouter van Rheenen. Hij onderzoekt met behulp van familiestambomen welke genen betrokken zijn bij het ontstaan van ALS in de ALPINE studie.

Wouter is zowel neuroloog als onderzoeker in het ALS Centrum. Wekelijks draait hij polidiensten waar hij bij verschillende mensen diagnose ALS stelt. Daarnaast is hij ook druk bezig met (genetisch) onderzoek, het is deze combi van werkzaamheden die hem scherp houdt.

Erfelijkheid bij ALS

De genetische aanleg van ALS is complex. Een aantal ‘ALS-genen’ hebben onderzoekers al ontdekt, maar er zijn er ook nog een hoop die nog onbekend zijn. Het menselijk DNA bestaat uit ongeveer 20.000 genen. Elk gen bepaalt mede hoe wij als mens eruitzien en functioneren. Bij mensen met ALS is een of meerdere van deze genen afwijkend waardoor de ziekte kan ontstaan.  

Om het extra lastig te maken wordt bij ongeveer 10% van de mensen ALS de ziekte veroorzaakt door één genetische mutatie terwijl bij de overige 90% dit een samenspel is van vele kleine genetische mutaties en omgevingsfactoren. Ook wel familiaire en sporadische ALS genoemd. 

ALPINE

Het onderzoek waar Wouter zich mee bezighoudt is de ALPINE studie: “Het doel is om erachter te komen wat de genetische risicofactoren of oorzaken zijn. Waarom krijgen mensen ALS? Er zijn relatief weinig families waarin echt veel gevallen van ALS voorkomen, de traditionele familiaire ALS. We dachten altijd dat wanneer het niet in de familie voorkomt, dat de oorzaak een combinatie was van een heleboel risicofactoren. Om die genetische risicofactoren te vinden moet je grote groepen, bestaande uit tienduizenden mensen met ALS, vergelijken met gezonde controlepersonen. Dit soort onderzoek is zeer tijdsintensief, maar heeft ons wel een belangrijk inzicht gegeven. Het is lastig om een harde scheiding te maken tussen familiare en niet-familiare ALS. Dat als het niet traditioneel familiair is, dat we nog steeds veel informatie kunnen halen uit (verre) familieverbanden.” 

Daarom richten Wouter en zijn collega-onderzoekers zich in de ALPINE studie op het reconstrueren van enorme familiestambomen die tot meerdere generaties teruggaan. Het doel van deze stambomen is om te kijken of twee mensen met ALS misschien verre verwanten van elkaar zijn. “Ze maken dan deel uit van een grote familiestamboom en hebben misschien dezelfde genetische verandering. Vaak kennen deze mensen elkaar niet, maar dit verband is zeer waardevol in het begrijpen van ALS.” Daarbij kijken onderzoekers ook naar ziektes die vaak voorkomen in combinatie met ALS: “We weten dat fronto-temporale dementie (FTD) vaak samen met ALS voorkomt in de familie, maar misschien zijn er nog wel meer aandoeningen waarbij dat zo is.” 

Drie manieren

Het reconstrueren van de grote familiestambomen gebeurt op drie manieren. Allereest wordt het aan mensen met ALS gevraagd via vragenlijsten; weten ze wie hun ouders en voorouders zijn? Elk familielid is een schakel in het vinden van meer familieleden, zo vertelt Wouter: “We hoeven niet te weten of iemand ziek was, alleen wie ze waren. De vervolgstap is namelijk om te kijken of iemands (over)grootouder in de stamboom van iemand anders voorkomt. Dat betekent dat twee mensen met ALS een gemeenschappelijke voorouder hebben en (achter-)achterneef van elkaar te zijn. Als we zo’n connectie hebben gevonden is het belangrijk om te onderzoeken wat de genetische overeenkomsten zijn tussen deze twee patiënten, want daarin ligt misschien wel de (gedeeltelijke) oorzaak van ALS bij hen”. Soms is er ook nog een alternatief of aanvulling voor de vragenlijsten, vertelt Wouter: “Als mensen zelf al een uitgebreidere stamboom van hun eigen familie hebben, bijvoorbeeld via een hobby-genealoog in de familie, kunnen we deze gegevens ook goed gebruiken.”

Een andere manier om de familiestambomen aan te vullen is de samenwerking met archieven door heel Nederland. Deze zijn allemaal gedigitaliseerd en met de juiste toestemming mogen Wouter en zijn team deze bronnen raadplegen: “Dan kunnen we geboorteaktes opvragen en op die manier achterhalen wie de ouders waren.” 

Voor de derde manier maken Wouter en zijn team gebruik van genetische data: “Als we ook genetische data van mensen hebben, dan kan je op basis van genetische overeenkomsten al voorspellen of twee mensen familie van elkaar zijn. Dat is ongeveer dezelfde werkwijze die commerciële partijen gebruiken bij het samenstellen van familiestambomen.” 

Expliciete toestemming

Wat voor Wouter belangrijk is om te benadrukken is dat hij en zijn collega’s nooit zomaar contact opnemen met (verre) familieleden van mensen met ALS. “Wij mogen alleen contact opnemen met de andere patiënt waar mogelijk generaties verder een link mee is gevonden als diegene daar voorafgaand aan dit onderzoek expliciet toestemming voor heeft gegeven. Dit wordt vanaf 2022 gevraagd aan iedereen die op de poli komt. In alle gevallen geven we niet prijs wie de andere patiënt is. We zullen contact opnemen met de boodschap dat een verre verwant ook ALS heeft en dat we daarom graag wat meer willen weten over zijn of haar familie. Verdere informatie kunnen en zullen we absoluut niet geven. 

Tijdsinvestering

Het reconstrueren van deze familiestambomen klinkt als een tijdrovende klus en dat is het ook in bepaalde zin. Vooral het opzetten en het begin kost het meeste tijd volgens Wouter: “Als je eenmaal meer informatie binnenkrijgt, dan heb je een steeds grotere database waarmee je kan vergelijken. Deze hebben we zo ingericht dat hij automatisch een seintje geeft als er een match is. Hoe groter de database, hoe groter de kans op een match is, een soort sneeuwbaleffect. Alleen zo ver is het nog niet. Nu is alle informatie uit de vragenlijsten verzamelen en ook het verkrijgen van toegang tot de archieven, veel werk. Gelukkig is de toegang bijna rond, als het echt zo ver is kunnen we straks alle informatie geautomatiseerd inladen in de database en vanaf daar gaat het snel verwacht ik.” 

De toekomst

ALPINE zal uiteindelijk een doorlopende studie worden. Hoe completer en groter alle stambomen worden, hoe sneller onderzoekers verbindingen tussen mensen kunnen vinden. Nu is ALPINE nog bedoeld om genetische mutaties op te sporen, maar in te toekomst hoopt Wouter ook dat het andersom ingezet kan worden: “Als we dan een genetische test uitvoeren hoop je dat we zo ver zijn dat we gelijk kunnen onderzoeken of er verre (onbekende) andere verwanten zijn die dezelfde mutatie hebben. Zo komen we steeds meer te weten over ALS genmutaties en misschien dan zelfs ook al weten hoe we het kunnen behandelen.” 

 

Wilt u bijdragen aan de ALPINE studie?

Alle patiënten, zowel met sporadische en familiaire ALS, die deelnemen aan de NMZ Biobank kunnen deelnemen aan dit onderzoek. Familieleden van patiënten kunnen op indicatie deelnemen, mits hun familielid met ALS toestemming heeft gegeven voor deelname aan de NMZ Biobank.

Meld je hier aan