Bij ALS sterven de motorneuronen, de zenuwcellen die de spieren aansturen, af. Maar waar in het lichaam begint dat proces precies, en speelt de spiercel zelf ook een rol? Rianne de Jongh heeft hier jarenlang onderzoek naar gedaan, als onderdeel van het meerjarig onderzoeksprogramma GoALS. Ze ontwikkelde een menselijke ‘zenuw-spierverbinding-in-een-schaaltje’, waarmee ze het ziekteproces rondom de contactplaats van de zenuw- en spiercel in ALS kon bestuderen. Vandaag, op 24 februari, heeft Rianne succesvol haar proefschrift verdedigd.   

 Motorneuronen sturen vanuit de hersenen de spieren aan, via het ruggenmerg. Deze speciale zenuwcellen hebben een lange uitloper, het axon, waarmee ze contact maken met de spiercellen. Dit gebeurt op een speciale contactplaats: de neuromusculaire junctie (NMJ). Een goed werkende NMJ is essentieel voor al onze bewuste en onbewuste bewegingen, van ademhaling tot het bewegen van een arm. Doordat bij ALS de motorneuronen afsterven, wordt de NMJ aangetast. Het ontrafelen van dit proces is belangrijk voor de ontwikkeling van vroegtijdige behandelingen voor ALS. 

Een zenuw-spierverbinding-in-een-schaaltje

Wat er gebeurt met de NMJ bij het ontstaan van ALS is moeilijk te onderzoeken bij mensen. Wanneer iemand de eerste klachten ervaart, is er namelijk al aanzienlijke schade. Om toch het vroege ziekteproces te kunnen bestuderen, heeft Rianne samen met haar collega’s de menselijke NMJ nagebouwd in het lab: de ‘NMJ-on-a-chip’, oftewel een ‘zenuw-spierverbinding-in-een-schaaltje’, niet groter dan een legoblokje. 

Hoe maak je zo’n NMJ-on-a-chip? “We gebruiken huid- of bloedcellen van patiënten om stamcellen te maken”, vertelt Rianne. “Die kunnen we vervolgens laten uitgroeien tot het type cel waar we in geïnteresseerd zijn, in dit geval motorneuronen en spiercellen. Die bevatten dus nog de genetische informatie van de patiënt, ook de specifieke genetische afwijkingen.” Rianne en haar collega’s zijn één van de eersten die deze twee type cellen afkomstig van stamcellen samenbrachten op een speciaal ontworpen kweekschaaltje om een menselijke NMJ na te bootsen. In het kweekschaaltje maken de motorneuronen en de spiercellen functionele verbindingen.    

Een belangrijke discussie in het ALS-veld gaat over de oorsprong van de ziekte: begint het afsterven van de zenuwcellen in het centraal zenuwstelsel, in het ruggenmerg, of juist aan de kant van de zenuwuitlopers? Bovendien is het onduidelijk of, naast de zenuwcel, de spiercel ook een actieve rol speelt. De ‘NMJ-on-a-chip’ vormde de basis voor Riannes onderzoek hiernaar. “Met dit model konden we aan de slag: spiercellen van een patiënt combineren met zenuwcellen van een gezond persoon, of andersom. Zo kun je uitzoeken welke cel de problemen veroorzaakt.” 

De zenuwcel: RNA-verwerking in de war

In het eerste deel van haar promotieonderzoek richtte Rianne zich op de zenuwcel. Ze onderzocht FUS-ALS, een variant van ALS veroorzaakt door een genetische afwijking in het FUS-gen. FUS is een eiwit dat onder andere regelt waar in de cel de zogenaamde RNA-moleculen terechtkomen en hoe ze gereguleerd worden. “Dat is essentieel voor zenuwcellen”, legt Rianne uit. “Zenuwceluitlopers kunnen wel een meter lang worden. Hun cellichaam, waar RNA gemaakt wordt om genetische informatie van het DNA naar andere delen van de cel te brengen, zit in het ruggenmerg. Maar het RNA moet ook naar het uiteinde van de uitloper worden gebracht.” Riannes analyses tonen aan dat deze RNA-verwerking verstoord is in de FUS-ALS uitlopers, en dat een aantal genen daardoor minder of juist meer tot uiting komen. Ook is er minder communicatie tussen de zenuwcel en de spiercel in de NMJ. Bij FUS-ALS zijn er dus processen verstoord aan de kant van de uitloper, een aanwijzing dat het afsterven van de zenuwcellen (ook) daar begint bij deze ALS-variant. 

De spiercel: geen passieve toeschouwer

Daarnaast wilde Rianne weten of de spiercel zelf ook een rol speelt in ALS. Ze onderzocht hiervoor C9-ALS, de meest voorkomende genetische vorm van ALS. Wat bleek? De genetische afwijking in het C9-gen leidt tot de aanmaak van toxische moleculen in de spiercellen: de spiercellen van C9-ALS-patiënten zijn zelf ‘ziek’. Toen zieke C9-ALS spiercellen werden samengebracht met gezonde zenuwcellen in de ‘NMJ-on-a-chip’, werden er minder verbindingen gevormd en was er minder communicatie tussen de zenuwcellen en de spiercellen. “Er zijn dus bij deze vorm van ALS processen verstoord in de spiercel, onafhankelijk van de zenuwcel”, zegt Rianne. 

Rianne onderzocht ten slotte ook de communicatie tussen zenuwcellen en spiercellen door te kijken naar extracellulaire vesikels, minuscule blaasjes waarmee cellen moleculen met elkaar uitwisselen. De blaasjes van C9-ALS spiercellen bevatten afwijkende eiwitten, waaronder eiwitten die normaal belangrijk zijn voor de stabiliteit van zenuwuitlopers. “We denken dat zieke spiercellen deze blaasjes afgeven en gezonde zenuwuitlopers die opnemen, wat de normale processen in die zenuw verstoort.” 

Nieuwe aanknopingspunten voor behandeling

Riannes onderzoek laat zien dat er bij erfelijke vormen van ALS iets misgaat in de zenuwuitlopers, en dat de NMJ op verschillende, complexe manieren verstoord is. Die bevindingen passen bij het idee dat ALS niet alleen in het centrale zenuwstelsel begint. Huidige behandelingen voor ALS focussen voornamelijk op het centraal zenuwstelsel, maar behandelen gericht op de NMJ blijken nu ook een veelbelovende strategie te zijn. “Het spiercellen-onderzoek is pas relatief recent onder de aandacht gekomen,” vertelt Rianne. “Vroeger kon men alleen onderzoek doen met hersen- en ruggenmergweefsel van overleden patiënten. Daarom is er nooit gefocust op behandelingen gericht op de NMJ. Het nieuwe ‘NMJ-on-a-chip’ model stelt ons nu in staat om dit ziekteproces beter te begrijpen en kan gebruikt worden voor het testen van nieuwe medicijnen.” 

Rianne vervolgt haar werk als postdoc in Stockholm, waar ze verder werkt met de NMJ en ALS. “Ik wil die ziekte de wereld uithelpen,” zegt ze. “Het ALS Centrum Nederland en de mooie setting in Utrecht waren een belangrijke reden waarom ik ben doorgegaan.” Omdat Rianne de 500e promovendus van het UMC Utrecht Hersencentrum was, werd ze ook geïnterviewd voor de UMC Utrecht website. Lees het interview hier.