Individuele risico-inschatting voor ALS bij C9orf72-mutatie dankzij MRI-onderzoek

Onderzoeker Kevin van Veenhuijzen kijkt naar hoe de hersenen van mensen met een C9orf72-mutatie veranderen over de tijd. En het blijkt dat bij deze mensen hun hersenen al voor het hebben van symptomen, lijken op een gemiddeld ALS-brein. Deze resultaten zijn gepubliceerd in het hoog aangeschreven tijdschrift Annals of Neurology. Hoe heeft Kevin zijn onderzoek opgezet en welke conclusies kunnen we hieruit trekken?

Kevin is arts-onderzoeker in het ALS Centrum en zit in het laatste jaar van zijn promotieonderzoek. Hij onderzoekt welke factoren van invloed zijn bij het ontwikkelen van ALS en het vroegtijdig herkennen daarvan. Er is de laatste jaren steeds meer onderzoek gedaan naar hoe genen en omgevingsfactoren een rol spelen bij het ontwikkelen van ALS. “In dit onderzoek hebben we gekeken naar de C9orf72–mutatie (hierna afgekort naar C9-mutatie). Mensen met deze DNA-mutatie hebben een verhoogde kans om ALS te ontwikkelen, maar uiteindelijk ontwikkelt alsnog ‘maar’ ongeveer 1 op de 4 à 5 mensen met deze mutatie ALS. Het lijkt er dus op dat er meer factoren van invloed zijn dan enkel het dragen van die mutatie. Dat maakt het alsnog lastig te voorspellen wie nu daadwerkelijk een hoog risico heeft op het ontwikkelen van ALS.“ 

MRI-studie

In dit onderzoek hebben Kevin en zijn collega’s daarom met behulp van MRI gekeken naar de hersenen van mensen die een C9-mutatie dragen. De MRI-studie is een grootschalig onderzoek in het ALS Centrum waar honderden mensen aan mee hebben gedaan. “Zo ook een grote groep mensen met een mutatie in het C9-gen die bij de start van hun deelname aan het onderzoek nog geen klachten of diagnose ALS hadden. Uiteindelijk is bij vijf mensen in deze groep tijdens de looptijd van het onderzoek daadwerkelijk de ziekte ALS ontstaan.” 

ALS-brein

“Als we nauwkeurig naar de MRI–scans keken van de mensen met een C9–mutatie en de diagnose ALS, dan zagen we dat zij op bepaalde plekken in hun hersenen een verdunning van de hersenschors hadden. Terwijl de andere gezonde mensen met een C9–mutatie deze verdunning niet hadden. Deze verdunning was steeds vrijwel hetzelfde en dat was verrassend, want deze mensen hadden allemaal andere symptomen als eerste klachten. Er bleek sprake van een ‘gemiddeld ALS-brein‘ vlak na het krijgen van de diagnose, ondanks de sterk wisselende symptomen. Dit is niet iets wat je met het blote oog kunt zien, dus we hebben specifiek een computer dit laten uitrekenen”

“We zijn toen gaan terugkijken of we ook al soortgelijke patronen konden herkennen op eerdere scans die jaren geleden zijn gemaakt voordat deze mensen ziek werden. Toen zagen we iets opmerkelijks, namelijk dat ditzelfde patroon steeds weer in min of meerdere mate terugkwam. Je zou kunnen zeggen dat je aan de buitenkant nog niks merkt, maar aan de binnenkant –in de hersenen– zijn er al allerlei veranderingen bezig.”

Voorspelling

Wetende dat de hersenen van iemand met een C9-mutatie waarschijnlijk al voor symptomen verandert, waren Kevin en zijn collega’s benieuwd of ze deze resultaten ook konden gebruiken bij de berekening van hoe groot de kans is dat iemand ALS krijgt of niet. Ze hebben hiervoor MRI-scans van verschillende groepen met elkaar vergeleken: gezonde vrijwilligers, mensen met de C9-mutatie maar zonder klachten en mensen met de C9-mutatie met klachten. Alle MRI-scans van deze mensen zijn vergeleken met het gemiddelde brein van iemand met ALS.  

Elke scan kreeg een score van 0-1, waarbij 0 geen overeenkomsten was en 1 juist wel veel overeenkomst met een gemiddeld ALS-brein. Uit de resultaten bleek duidelijk dat gezonde vrijwilligers een lage score tussen de 0 en 0.25 hadden, terwijl bij mensen met een C9-mutatie de score juist veel hoger lag. Mensen zonder klachten scoorde tussen de 0.25 en 0.6 en mensen met klachten scoorde een 0.6 of hoger.  

Vooral de groep met mutatie maar zonder klachten was interessant om in de gaten te houden, zo vertelt Kevin: “Hun score kan in de loop van de tijd nog stijgen, wat kan betekenen dat ze uiteindelijk ALS krijgen. Met herhaalde scans kunnen we zien hoe hard die stijging verloopt. Wetende dat vrijwel alle ALS-patiënten een score van 0.6 of hoger hebben, kun je uitrekenen hoelang het in theorie duurt voordat iemand in zijn of haar leven die score zal bereiken. Wat blijkt: wij komen dan uit op 1 op de 4 mensen met een mutatie ALS ontwikkelt. Dit komt overeen met de getallen die wij zien in de praktijk. Het lijkt er dus op dat we met dit systeem beter kunnen inschatten hoe groot de kans is dat iemand ALS krijgt en wanneer dat kan gebeuren. Natuurlijk zullen we meer onderzoek moeten doen om dit te blijven bevestigen en te verbeteren.” 

Toekomst

Het voorspellen van het risico op ALS is erg belangrijk. Voor iemand die drager is van de C9-mutatie is het waardevol om te weten of het risico om ALS te ontwikkelen hoog of laag is. Met deze voorspelling hopen Kevin en zijn collega’s dat ze in de toekomst er vroeg genoeg bij kunnen zijn dat mensen behandeld kunnen worden voordat er symptomen zijn. “Het is mooi om te zien dat we door onderzoek steeds verder komen. Ongeveer vijftien jaar geleden ontdekten we dat C9orf72 een rol speelt bij ALS. Later zagen we dat er groepsverschillen zijn in de hersenen van mensen met en zonder deze mutatie. Nu hebben we voor het eerst aangetoond dat er bij individuen patronen in de hersenen te zien zijn die wijzen op een verhoogd risico op het al dan niet ontwikkelen van ALS. 

Dit onderzoek laat zien welke weg we willen volgen bij het ALS Centrum: een persoonlijke behandelaanpak voor iedereen. We behandelen geen groepen, maar individuen. Hoewel er nu nog geen behandeling mogelijk is, hebben we door dit onderzoek weer een stukje van de routekaart gelegd, mocht er straks een medicijn beschikbaar komen.”