Resultaten bekend gemaakt van twee ALS klinische studies: Denali & Calico/AbbVie


Vorige week zijn de eerste resultaten bekend gemaakt van de studie van Denali Therapeutics en de studie van Calico Life Sciences LLC (Calico) in samenwerking met AbbVie. Helaas hebben beide middelen geen duidelijk effect laten zien op de verschillende uitkomstmaten. In dit nieuwsbericht gaan we verder in op deze resultaten en vertellen we welke conclusies we kunnen trekken uit deze twee onderzoeken.
Denali Therapeutics - DNL343
In de studie van Denali Therapeutics werd gekeken naar het effect van het studiemiddel DNL343 op ALS. Het onderzoek is uitgevoerd in Amerika als onderdeel van de HEALEY ALS Platform Trial. In totaal kregen 186 deelnemers het actieve middel DNL343, die vergeleken werden met 139 placebo deelnemers.
Resultaten
De resultaten na 24 weken laten geen effect zien van het middel op de eerste (primaire) eindpunten, de score op de ALSFRS-R en overleving. Ook was er geen sprake van een significante verbetering op spierkracht en ademfunctie, de secundaire uitkomstmaten.
Toekomstige analyses
Denali gaat de resultaten verder analyseren later dit jaar. Hierbij willen ze vooral kijken naar verschillende biomarkers, zoals neurofilamenten (een maat voor zenuwschade). Ook is een open-label extension (OLE) periode onderdeel van de studie, waardoor de effecten van het middel op een later moment nog een keer bekeken worden over een langere periode dan een half jaar.
Fase 1-studie
Voorafgaand aan de fase 2 studie heeft Denali een fase 1-studie uitgevoerd. Bij deze fase 1-studie werd gekeken hoe veilig en verdraagzaam het middel was, welke effecten het middel heeft in mensen met ALS en hoe het lichaam het middel opneemt en verwerkt. Op basis van de resultaten van deze fase 1-studie is de fase 2-studie opgestart. Deze studie liep gedeeltelijk in het ALS Centrum in het UMC Utrecht.
Calico (in samenwerking met AbbVie) - fosigotifator
In de studie van Calico werd gekeken naar het effect van het studiemiddel fosigotifator. Het onderzoek is ook uitgevoerd als onderdeel van de HEALEY ALS Platform Trial. In het onderzoek werden verschillende doseringen getest: in totaal kregen 155 deelnemers de primaire dosering en 79 een exploratieve hoge dosis. Deze twee groepen zijn voor de analyses vergeleken met een placebo groep, bestaande uit 126 deelnemers.
Resultaten
De resultaten laten na 24 weken geen effect zien van het middel vergeleken met een placebo, op zowel de primaire als secundaire uitkomstmaten. Wel was het middel veilig om te nemen en werd het goed getolereerd door deelnemers.
Exploratieve dosering
De resultaten van de exploratieve dosering lieten wel verschillen zien in spierkracht tussen de mensen die de hoge dosering kregen en de mensen die een placebo kregen. Ook werden er kleine (niet significante) verschillen gezien in de ademfunctie. Deze resultaten suggereren dat er mogelijk toch een effect is van het nemen van het actieve middel, in een hogere dosering, op het lichamelijk functioneren bij ALS.
Om dit verder te onderzoeken gaat Calico de resultaten verder onderzoeken. Hierbij willen ze focussen op verschillende subgroepen en biomarkers. Door ook te kijken over het effect op langere termijn hopen ze een duidelijker uitspraak te kunnen doen over het effect van het nemen van middel fosigotifator op ALS.
Werkingsmechanisme
DNL343 en fosigotifator grijpen beide aan op hetzelfde eiwit (eIF2B) en mechanisme. EIF2B is betrokken bij de ‘geïntegreerde stressrespons’ (ISR). Bij mensen met ALS lijkt dit mechanisme in lichaamscellen overactief. Als dit mechanisme langdurig actief is kan dit leiden tot functieverlies van cellen. Mogelijk ook tot het verlies van de zenuwen die de spieractiviteit in het lichaam aansturen. Remming van de ISR met onderzoeksmiddelen (zoals DNL343 en fosigotifator) zou de zenuwen kunnen beschermen, wat vervolgens een positief effect kan hebben op lichamelijk functioneren.
HEALEY ALS Platform Trial
De HEALEY ALS Platform Trial is een Amerikaans platform waarbij meerdere medicijnen voor ALS parallel aan elkaar getest worden. De studie kan daardoor gebruik maken van een gedeelde placebogroep en een centrale infrastructuur, zo wordt ieder onderzoeksmiddel over een periode van 24 weken getest. Het ALS Centrum Nederland is geen onderdeel van de HEALEY ALS Platform Trial.
Reactie ALS Centrum
“Helaas laten de resultaten van de beide studies geen duidelijk effect zien van het studiemiddel ten opzichte van een placebo. Toch suggeert de exploratieve dosering van de Calico studie dat er aanknopingspunten zijn dat het middel iets doet voor mensen met ALS. Ook is een onderzoeksperiode van een half jaar relatief kort om goede uitspraken te doen over het effect van beide studiemiddelen. Toekomstige analyses zullen hier hopelijk meer duidelijk over scheppen.
Als ALS Centrum blijven wij ons onverminderd inzetten om een behandeling te vinden voor ALS.”